Летопись монастыря XV — XVI вв.

Новое место для Спасо-Преображенского монастыря, называемое Васильевским станом, было выбрано неслучайно. Здесь дважды стоял со своим войском Василий Темный: против татарского хана и во время междоусобной борьбы против Дмитрия Шемяки. Высокий берег реки служил своеобразным сторожевым пунктом на подступах к Москве с юга.

По новому месту Спасо-Преображенский монастырь стали называть Новым или на Новом, а впоследствии — Новоспасским. Первоначально все здания монастыря, кроме собора, были деревянными. Соборный храм в честь Преображения Господня был заложен в 1491 году. В 1497 году собор был освящен. 

При Иване Грозном монастырь превратили в могучую крепость: усилили крепостные бревенчатые стены с башнями, выстроили дополнительно острожек, укрепленный земляным валом, тыном и окруженный рвом.

Обители пришлось не единожды защищать столицу от нападения татар. Так, в 1521 году крепостные стены монастыря стали свидетелями набега татарского хана Махмет-Гирея. В 1571 году — нападения орд крымского хана Давлет-Гирея. Врагов, подбиравшихся к крепости, встречали частыми залпами пушечного и ружейного огня, в упор били по врагу из нижних бойниц, прицельным залпом разили неприятеля бойницы второго яруса крепостных стен и башен, а бойницы третьих ярусов вели перекрестный огонь по осаждающим.

По сигналу тревоги стрельцы, размещавшиеся в караульных помещениях, поднимались по каменным лестницам в толще стен к бойницам. А в это же время монахи разводили костры и в чанах готовили кипяток или горячую смолу, чтобы потом поднять на стены и вылить на головы идущих на приступ врагов.

Когда крымский хан Казы-Гирей в 1591 году подошел с войском к Москве, Новоспасский монастырь стал надежным оплотом Москвы с юга. Вот как описана битва русских и татар у стен монастыря в книге Н. Писарева «Утро в Новоспасском»: «…Казы-Гирей повел атаку от Коломенского прямо на Кремль, и должен был спуститься в равнину между Симоновым и Новоспасским, которые, пропустив его, открыли огонь ему в тыл и между тем как с бойниц Данилова монастыря стреляли в его правое крыло, пушки Воробьевского стана (где ныне Донской монастырь) громили левое, а бойницы и стены Кремлевские палили ему навстречу, последние умолкли, когда сеча вызывала наше войско из стана для рукопашной схватки. Итак, изменив расстояние и поставив тысяч сто войска между ними, явно увидим возможность действовать удачно всем этим обителям в одно время. Войско татарское рассыпалось. Новоспасские бойницы, находясь в ближайшем расстоянии от Гиреева тыла, наносили хану жестокие удары». Крымская орда в этом сражении понесла большой урон и с той поры уже больше никогда не подходила к Москве.